En la década de 1920, el Sr. MacDowell, un astrólogo de gran talento, detectó de inmediato la presencia de un ser sobrenatural al entrar en su nueva casa en Escocia. Reunió a eminentes médiums de la época para una extraordinaria sesión espiritista, en la que disponían de siete horas para contactar con el fantasma e investigar cualquier pista que este pudiera proporcionar para desentrañar un antiguo misterio. Incapaz de hablar, el fantasma amnésico se comunica con los médiums mediante visiones, representadas en el juego por cartas ilustradas. Los médiums deben descifrar las imágenes para ayudar al fantasma a recordar cómo fue asesinado: ¿Quién cometió el crimen? ¿Dónde tuvo lugar? ¿Qué arma causó la muerte? Cuanto más cooperen los médiums y más acertadas sean sus conjeturas, más fácil será atrapar al verdadero culpable.

En Mysterium, una adaptación del sistema de juego de Tajemnicze Domostwo, un jugador asume el papel de fantasma mientras que los demás representan a un médium. Para resolver el crimen, el fantasma debe recordar (con la ayuda de los médiums) a todos los sospechosos presentes la noche del asesinato. Se colocan sobre la mesa varias cartas de sospechosos, lugares y armas homicidas, y el fantasma asigna al azar una de cada una a un médium en secreto.

Cada hora (es decir, en cada turno de juego), el fantasma entrega una o más cartas de visión boca arriba a cada médium, completando su mano hasta tener siete cartas cada vez que las comparte. Estas cartas presentan imágenes oníricas a los médiums. Una vez que el fantasma ha entregado cartas al último médium, los jugadores tienen dos minutos para colocar su ficha sobre un sospechoso. También pueden colocar fichas de clarividencia sobre las conjeturas de los demás médiums para indicar si están de acuerdo o en desacuerdo con ellas.

Una vez que un médium adivina correctamente al sospechoso, el lugar y el arma, mueve su ficha al tablero del epílogo. Si uno o más médiums no logran identificar correctamente al sospechoso, el lugar y el arma antes de que termine la séptima hora, el fantasma fracasa y se disipa, dejando el misterio sin resolver. Sin embargo, si todos aciertan, el fantasma recupera suficiente memoria para identificar al culpable.