En ALIEN: Fate of the Nostromo, los jugadores asumen el papel de Ripley, Lambert, Parker, Brett o Dallas, miembros de la tripulación del Nostromo. A lo largo del juego, recolectan chatarra, fabrican objetos y cumplen diferentes objetivos. La moral de la tripulación subirá y bajará al enfrentarse al Alien y a otras situaciones. Si la moral de la tripulación llega a cero, los jugadores pierden la partida.

Cada turno consta de dos fases. En la fase de Acción de la Tripulación, los jugadores se mueven sigilosamente por los pasillos del Nostromo, recolectando chatarra, fabricando objetos, intercambiándolos con otros jugadores y utilizando objetos y sus habilidades especiales. Brett, por ejemplo, puede fabricar objetos con una unidad menos de chatarra que los demás jugadores. Si el Alien se encuentra a tres espacios del jugador con el incinerador, este puede usarlo para enviarlo de vuelta a su nido.

En la fase de Encuentro, los jugadores roban y resuelven una carta de Encuentro. El Alien podría estar acechando en cualquier esquina...

Una vez que los jugadores cumplen sus objetivos iniciales, se enfrentan a una de las cinco misiones finales, cada una con un conjunto único de requisitos. Para ganar, deben cumplir simultáneamente los requisitos de la misión final. También pueden incluir al Oficial Científico Ash para un desafío mayor. Ash recorre la nave, retirando chatarra y minando la moral de la tripulación.