En la década de 1920, el Sr. MacDowell, un talentoso astrólogo, detectó inmediatamente un ser sobrenatural al entrar en su nueva casa en Escocia. Reunió a eminentes médiums de su época para una sesión espiritista extraordinaria, y dispusieron de siete horas para contactar con el fantasma e investigar cualquier pista que pudiera proporcionar para desentrañar un viejo misterio.

Incapaz de hablar, el fantasma amnésico se comunica con los médiums mediante visiones, representadas en el juego mediante cartas ilustradas. Los médiums deben descifrar las imágenes para ayudar al fantasma a recordar cómo fue asesinado: ¿Quién cometió el crimen? ¿Dónde se cometió? ¿Qué arma causó la muerte? Cuanto más cooperen y acierten los médiums, más fácil será atrapar al culpable.

En Mysterium, una reinterpretación del sistema de juego presente en Tajemnicze Domostwo, un jugador asume el rol de fantasma mientras los demás representan a médiums. Para resolver el crimen, el fantasma debe primero recordar (con la ayuda de los médiums) a todos los sospechosos presentes la noche del asesinato. Se colocan sobre la mesa varias cartas de sospechoso, lugar y arma homicida, y el fantasma asigna al azar, en secreto, una de cada una a un médium.

Cada hora (es decir, turno de juego), el fantasma entrega una o más cartas de visión boca arriba a cada médium, reponiendo su mano hasta siete cada vez que comparten cartas de visión. Estas cartas presentan imágenes oníricas a los médiums, y cada médium debe deducir primero qué sospechoso corresponde a las cartas de visión recibidas. Una vez que el fantasma ha entregado las cartas al último médium, se inicia un reloj de arena de dos minutos. Una vez que un médium coloca su ficha sobre un sospechoso, también puede colocar fichas de clarividencia sobre las suposiciones de otros médiums para indicar si está de acuerdo o no con ellas.

Tras agotarse el tiempo, el fantasma revela a cada médium si sus suposiciones fueron correctas. Los médiums que acertaron pasan a adivinar la ubicación del crimen (y luego el arma homicida), mientras que quienes no lo hicieron conservan sus cartas de visión y reciben nuevas la siguiente hora, correspondientes al mismo sospechoso. Una vez que un médium ha acertado el sospechoso, la ubicación y el arma, mueve su ficha al tablero del epílogo y recibe un punto de clarividencia por cada hora restante. Aún puede usar las fichas de clarividencia restantes para obtener puntos adicionales.

Si uno o más médiums no logran identificar al sospechoso, la ubicación y el arma antes de que transcurra la séptima hora, el fantasma ha fracasado y se disipa, dejando el misterio sin resolver. Si, por el contrario, todos lo han logrado, el fantasma ha recuperado suficiente memoria para identificar al culpable.

Los médiums agrupan sus cartas de sospechoso, ubicación y arma sobre la mesa y colocan un número junto a cada grupo. El fantasma selecciona un grupo, coloca el número del culpable correspondiente boca abajo en el tablero de epílogo, elige tres cartas de visión (una para el sospechoso, otra para la ubicación y otra para el arma) y las baraja. Los jugadores con pocos puntos de clarividencia dan la vuelta a una carta de visión al azar y votan en secreto por el sospechoso que consideran culpable; los jugadores con más puntos dan la vuelta a una segunda carta de visión y votan; los que tienen más puntos ven la carta final y votan.

Si la mayoría de los médiums han identificado al sospechoso, y los empates se resuelven con el voto del médium más clarividente, entonces el asesino ha sido identificado y el fantasma puede descansar en paz. Si no, bueno, quizás puedas intentarlo de nuevo...