Con el rápido desarrollo tecnológico y el crecimiento de la población humana, la Tierra de la época victoriana necesitaba urgentemente combustible, tierra y otros recursos naturales. Afortunadamente, sondas automatizadas enviadas a Marte descubrieron celerium, un mineral que puede quemarse para producir diez mil veces más energía que una máquina de vapor, y silvanita, la sustancia más densa jamás encontrada. Aún más increíble, las sondas encontraron hielo que podría usarse para terraformar el planeta, lo que acerca aún más la idea de colonizar Marte a una realidad.

Como director de una corporación minera, estos minerales y el hielo que se encuentran en Marte podrían hacerte inmensamente rico si logras alcanzarlos antes que tus competidores. Tienes diez rondas para enviar a tus astronautas al espacio, ocupar las zonas más ricas en recursos del planeta y recolectar la mayor cantidad posible de celerium, sylvanita y hielo. A tus órdenes tienes un equipo de nueve profesionales. Cada uno tiene habilidades únicas, desde ayudar a tus astronautas a atravesar el Planeta Rojo hasta destruir naves espaciales antes de su despegue.

En cada ronda de Misión: Planeta Rojo, los jugadores comienzan desplegando en secreto una de sus cartas de personaje. Esta carta determina cuándo colocar a los astronautas en las naves espaciales que esperan el despegue a Marte y qué acción especial realizarán durante la ronda. Cada nave espacial tiene un destino específico, y hasta que un astronauta no llega a una región, nadie sabe qué recurso encontrará. Los jugadores recolectan recursos (que valen puntos) tres veces durante la partida, y cada uno tiene una carta de misión secreta que puede otorgarles puntos adicionales al final. Durante la partida, los jugadores pueden adquirir una misión adicional o una carta de investigación que cambia el valor de lo que les espera en Marte.

La edición de 2015 de Mission: Red Planet presenta la misma jugabilidad que la edición original de 2005, pero incluye:

Componentes para hasta seis jugadores en lugar de cinco
Reglas especiales de la variante para dos jugadores
Nuevas cartas de acción y cartas de misión y descubrimiento revisadas
La luna de Marte, Fobos, es una nueva zona que los astronautas pueden explorar antes de posiblemente regresar al planeta.